Related
references in English language, see at the end of this page …
Fehr, T. (2002): Lokalisation langsamer Hirnaktivität bei schizophrenen Patienten mittels magnetenzephalografischer Untersuchungen und Exploration von Zusammenhängen zwischen langsamwelliger Hirnaktivität und Symptomatik. Shaker, Aachen, Germany.
Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich vornehmlich mit der Frage der Lokalisation langsamer Hirnaktivität bei schizophrenen Patienten - anhand magnetenzephalografischer (MEG) Daten. In zahlreichen Studien (meistens EEG-Studien) wurde von erhöhten Werten im Bereich langsamwelliger Hirnaktivität bei schizophrenen Patienten berichtet. Bis dato wurde jedoch die Lokalisation dieser möglicherweise pathologisch relevanten Slow-Wave-Aktivität kontrovers diskutiert. Um dem zentralen Moment der Lokalisation mehr Gewicht zu verleihen, wurden in dieser Arbeit verschiedene Strategien der Lokalisation unterschiedlicher Komponenten der langsamen Aktivität verfolgt. Neben den schizophrenen Patienten wurden zwei klinische Kontrollgruppen, depressive und Alkoholpatienten, sowie eine Kontrollgruppe gesunder Probanden untersucht.
Zunächst wurde eine Frequenzspektrenanalyse (FFT) an den MEG-Daten dreier Bedingungen (entspannte Ruhe, mentales Rechnen und Imagination) durchgeführt, um zu überprüfen, ob es überhaupt Auffälligkeiten im Bereich langsamer Wellen bei den schizophrenen Patienten und/oder den anderen Probandengruppen im sogenannten Signalraum gab. Dabei wurde neben der Delta- und Thetaaktivität auch die Alpha-, Beta- und Gammaaktivität hinsichtlich ihrer absoluten und relativen Power untersucht. Es zeigte sich, daß sich die Annahme einer Erhöhung der Power langsamer Aktivität bei den schizophrenen Patienten sowohl für die absoluten als auch für die relativen Werte über alle gemessenen Bedingungen hinweg bestätigte. Darüberhinaus hatten die schizophrenen Patienten erhöhte absolute Alpha- und Betapower sowie verminderte relative Alphapower und einen über alle Bedingungen stabil abgesenkten Alphaschwerpunkt (ASP = Modus des Frequenzspektrums). Es zeigten sich, vor allem bei den depressiven und den Alkoholpatienten, nicht alle Gruppenunterschiede bezogen auf jeden Parameter über die drei Bedingungen stabil. Zumeist war dies durch Bedingungsvariationen in der schizophrenen Patientengruppe oder der Kontrollgruppe zu erklären. Depressive Patienten zeigten eine Verminderung langsamer Aktivität und eine Erhöhung der Betaaktivität. Alkoholpatienten wiesen verminderte Alphaaktivität und teilweise verminderte Theta- sowie erhöhte Betaaktivität auf. Zusätzlich war der ASP bei den Alkoholpatienten unter mentaler Rechenbeanspruchung vermindert. Die Ergebnisse der Spektrenanalysen gaben Anlaß zu einer genaueren Analyse der Daten im sogenannten Quellenraum, in der Hoffnung, so die Generatoren erhöhter langsamwelliger Aktivität lokalisieren zu können.
Die Analysen im Quellenraum wurden mittels dreier Strategien an bandpassgefilterten MEG-Daten durchgeführt. Die potentielle pathologische Bedeutung des Auftretens fokaler langsamer Aktivität wurde in der Literatur vielfach in Zusammenhang mit Läsionen, Tumoren, Traumata und anderen Szenarien beschrieben. Vermehrtes Auftreten fokaler langsamer Aktivität (repräsentiert durch bipolare Aktivitätsverteilungen und detektierbar mit der sogenannten Dipole Density Methode (DD)) könnte ein Hinweis auf dysfunktionale Hirnregionen bei psychiatrischen Patientengruppen sein. Für die schizophrene Patientengruppe konnte in der vorliegenden Arbeit vermehrtes Auftreten fokaler langsamer Quellenaktivität in temporalen, parietalen links-okzipitalen und rechts- (prä-)frontalen Regionen nachgewiesen werden. Die Auffälligkeiten zeigten sich in den meisten Regionen als robust gegenüber Bedingungsvariationen. Depressive Patienten zeigten eine bedingungsstabile Verminderung fokaler Dipoldichte in (prä-)frontalen und rechts-parietalen Regionen. Bei den Alkoholpatienten zeigten sich sporadisch verminderte Werte über rechts-parietalen und (prä-)frontalen Regionen. Die Vermutung auf vermehrte fokale langsame Aktivität bei schizophrenen Patienten konnte bestätigt werden. Es galt jedoch zu berücksichtigen, daß die DD-Methode nur etwa ein Prozent der Daten beschreibt und daß darüberhinaus die Verteilung der Parameter über die Gruppen hinweg heteroskedastisch (varianzinhomogen) war.
Um zu überprüfen, inwiefern eine suffizientere Datenanalyse - in Hinblick auf komplette artefaktbereinigte Datensätze und darüberhinaus auf das potentielle Vorkommen multipler oder einer Kombination aus multiplen und fokalen Quellen – zu qualitativ anderen Ergebnissen führen würde, wurde das sogenannte Minimum-Norm-Verfahren (MMN) angewandt. Mit dieser Methode werden keine Vorannahmen über die Anzahl und die Verteilung möglicher Quellen getroffen. Mit einer ersten Strategie (MMN1 = Minimum-Norm Modell 1) wurden zunächst alle artefaktfreien Datenstrecken in die Analyse aufgenommen und bezogen auf vier Frequenzbänder (Delta, Theta, Alpha-low und Alpha-high, bandpassgefiltert) auf multiple Quellen hin analysiert. Es zeigte sich, daß die schizophrenen Patienten unter bestimmten Bedingungen in nahezu allen Bereichen erhöhte langsame Quellenaktivität aufwiesen. Während mentaler Imagination waren die Delta- und Theta-(MMN)-werte über allen Hirnregionen erhöht, während der Rechenaufgabe temporal und posterior und während entspannter Ruhe im Deltaband über allen Regionen und im Thetaband temporal und posterior. Im Alphaband zeigte sich im Quellenraum bei den schizophrenen Patienten bedingungsstabil in temporalen und posterioren Regionen erhöhte und (prä-)frontal teilweise verminderte Aktivität. Depressive Patienten zeigten verminderte Werte in (prä-)frontalen, parietalen und rechts-temporalen Regionen bezogen auf alle untersuchten Frequenzbänder Delta, Theta und Alpha. Erhöht waren die Werte okzipital und teilweise linkstemporal in den langsamen Frequenzbändern Delta und Theta sowie im hohen Alphaband. Alkoholpatienten wiesen erhöhte Werte in den langsamen Bändern vorwiegend in posterioren und linkstemporalen Regionen und teilweise verminderte Thetaaktivität in (prä-) frontalen Regionen auf. Die MMN-Werte im Alphaband waren (prä-)frontal und posterior mit rechtslateraler Gewichtung und teilweise rechtstemporal vermindert. Das regionale Unterschiedsprofil der Alkoholpatienten zu den Kontrollprobanden glich eher dem der depressiven Patienten als dem der schizophrenen Patienten. Dieser Punkt war insofern bemerkenswert, da fast alle Alkoholpatienten eine depressive Kosymptomatik aufwiesen. Gemeinsam war den depressiven und den Alkoholpatienten vor allem eine Verminderung frontaler Aktivität im Alphaband und teilweise im Thetaband mit rechts-fronto-lateraler Gewichtung. Bei allen Patientengruppen trat gleichermaßen eine posteriore und links-temporale Erhöhung langsamer Aktivität im Vergleich zur Kontrollgruppe auf. Unter Anwendung des MMN-Algorithmus waren mehr regionale Quellenparameter homoskedastisch in den Gruppen verteilt, als unter Verwendung der DD-Methode.
Um unter anderem eine weitere Verbesserung der metrischen Eigenschaften der analysierten Parameter zu erreichen, wurde die Strategie MMN1 gewissermaßen auf bestimmte Eigenschaften der Daten hin restringiert. Es wurden pro Datensatz nur noch diejenigen 20 Datenzeitpunkte in die MMN-Berechnung aufgenommen, die die höchste Feldstärke (Global Field Power = GFP) hatten und darüberhinaus hinsichtlich ihrer räumlichen Verteilung nicht selten vorkamen. Diese Strategie wurde mit MMN2 (Minimum-Norm Modell 2) bezeichnet und ausschließlich auf bandpassgefilterte Daten aus dem Delta- und Thetaband angewandt. Die Varianzen waren bis auf rechts-präfrontal und okzipital homoskedastisch. Damit war das Ziel einer Verbesserung der metrischen Eigenschaften des Modells erfüllt. Für die schizophrenen Patienten ergab sich ein in wesentlichen Punkten vergleichbares Unterschiedsprofil zu den Kontrollen wie unter MMN1. Im Deltaband waren die präfrontalen Werte bei den schizophrenen Patienten jedoch bedingungsstabil erhöht. Als pathologisch klassifizierte langsame Hirnaktivität wurde oft mit hochamplitudigem Charakter beschrieben. Möglicherweise bildet die Auswertungsstrategie MMN2 einen geeigneten Filter, um einen immer wieder in der Literatur diskutierten dysfunktionalen Charakter präfrontaler Hirnregionen bei Schizophrenen stabil zu reflektieren. Für die depressiven und die Alkoholpatienten ergab sich ebenfalls ein im Wesentlichen vergleichbares Unterschiedsprofil zu den Kontrollen im Vergleich zu den Ergebnissen unter der Verwendung der Auswertungsstrategie MMN1. Die links-temporale und posteriore Erhöhung der langsamen Aktivität bei den Alkoholpatienten zeigte sich jedoch unter der Verwendung von MMN1 deutlicher als unter MMN2, was möglicherweise für einen gewissermaßen subtileren Charakter der langsamen Aktivität bei den Alkoholpatienten sprach.
Für MMN2 gab es einen signifikanten Effekt für GRUPPE x REGION x BEDINGUNG. In der Post-hoc-Analyse der Einzeleffekte zeigten sich gruppenspezifische Unterschiede zwischen den Bedingungen. Unter den Modellannahmen von MMN2 ergibt sich zwischen der Ruhebedingung und der Rechenbedingung für die Kontrollgruppe kein Unterschied. Die schizophrenen und die Alkoholpatienten zeigten eine Verminderung der Aktivität über frontalen und parietalen Regionen (schizophrene Patienten zusätzlich über okzipitalen und links-temporalen Regionen). Die depressiven Patienten wiesen über okzipitalen und rechts-temporalen Regionen eine Erhöhung der Thetaaktivität während der Rechenaufgabe auf. Die Kontrollprobanden wiesen als einzige Gruppe einen Bedingungseffekt im Vergleich zwischen der Ruhe- und der Imaginationsbedingung auf. Die Thetawerte waren (prä-)frontal, rechts-frontal und rechts-temporal während der Imaginationsaufgabe vermindert.
Die Übereinstimmung der Ergebnisse, bezogen auf die unterschiedlichen Auswertungsstrategien und Methoden (DD, MMN1 und MMN2 in Delta- und Thetaband), variierte über die Patientengruppen hinweg. Für den statistischen Vergleich zwischen den schizophrenen Patienten und der Kontrollgruppe lag die Übereinstimmung zwischen den Auswertungsstrategien am höchsten mit etwa 70 Prozent (vornehmlich in temporalen und posterioren Regionen stabil über die Bedingungen hinweg), für den Vergleich zwischen den depressiven Patienten und den Kontrollprobanden bei etwa 50 Prozent (vornehmlich in (prä-) frontalen Regionen stabil über die Bedingungen hinweg) und für den Vergleich zwischen Alkoholpatienten und der Kontrollgruppe bei etwa 30 Prozent (eher bedingungsspezifisch). Offensichtlich erklären die unterschiedlichen Modelle auch unterschiedliche Varianzanteile der langsamen Hirnaktivität, daß heißt die unterschiedlichen Modelle sind möglicherweise unterschiedlich sensitiv für verschiedene Merkmale der langsamen Aktivität.
Die schrittweise Reduktion von Variablen in verschiedenen Diskriminanzanalysen führte zu einem statistisch optimalen Diskriminanzmodell, mit 32 regionalen und frequenzbandbezogenen Quellenparametern aus MMN1 (Ruhebedingung, Delta-, Theta- und Alphabänder), das alle 4 Gruppen (schizophrene, depressive und Alkoholpatienten sowie Kontrollprobanden) zu 100 Prozent statistisch diskriminieren konnte. Um eine maximale Klassifikationsgüte zu errreichen, war die Einbeziehung von Variablen aus allen vier analysierten Frequenzbändern Delta, Theta, Alpha-low und Alpha-high in das Modell notwendig. Die höchsten Varianzanteile der Diskriminanzfunktion wurden durch links-präfrontales, links-temporales und links-okzipitales Delta, links-präfrontales, bi-temporales und rechts-okzipitales Theta, bi-frontales und rechts-präfrontales Alpha-low und bi-frontales, bi-okzipitales und rechts-temporales Alpha-high erklärt. Dieses Ergebnis wurde im Sinne einer vorläufigen Exploration interpretiert und die Extraktion der Variablen sollte als Grundlage für die Replikation an einer weiteren unabhängigen Stichprobe bzw. als Grundlage für die Ausdifferenzierung von charakteristischen physiologischen Parametern für verschiedene klinische Untergruppen dienen.
Verschiedene Faktorenanalysen (varimax rotiert; orthogonale Faktorenstruktur) führten zu einem nicht-trivialen Bild hinsichtlich der Zusammenhänge zwischen Positiv- und Negativsymptomatik (bei den schizophrenen Patienten) mit den unterschiedlichen regionalen Quellenkennwerten der verschiedenen Modelle und Bedingungen. Grundsätzlich scheint langsamwellige Hirnaktivität sowie Alphaaktivität eher mit Negativ- als mit Positivsymptomatik in Beziehung zu stehen. Negativsymptomatik konnte bedingungsvariant mit langsamer Aktivität in verschiedenen Regionen assoziiert werden. Am bedingungsstabilsten erschien der Zusammenhang zwischen der Negativsymptomatik und präfrontalen sowie links-temporalen Delta-, Theta- und Alphaquellenkennwerten. Parietale, fokale Deltadipoldichte (DD) stand eher in negativem Zusammenhang mit der Negativsymptomatik. Die Variationen der Zusammenhänge über die Bedingungen sind möglicherweise Hinweise auf die Relevanz funktionaler Aspekte in Hinblick auf die differentielle physiologische Betrachtung von Positiv- und Negativ-Symptomatik. Besonders unter mentaler Belastung während der Imaginationsaufgabe gab es bezüglich des Thetabandes einen positiven Zusammenhang zwischen Positivsymptomatik und temporaler, rechts-präfrontaler sowie posteriorer hochamplitudiger multipler Quellenaktivität (MMN2) und einen negativen Zusammenhang mit allgemeiner multipler Quellenaktivität (MMN1) in frontalen, links-präfrontalen und parietalen Regionen. Generell ergaben sich jedoch bezogen auf die Positivsymptomatik eher Zusammenhänge mit höheren Frequenzbändern (Beta- und Gammapowerwerte aus der FFT-Analyse), wohingegen die Negativsymptomatik eher durch die langsame Aktivität charakterisiert zu sein schien. Um ein physiologisch differenzierteres Bild der spezifischen regionalen Verteilung der Hirnrhythmizität bei Positiv- und Negativsymptomatikern zu erhalten, sollten die Quellenanalysen auch in höheren Frequenzbändern durchgeführt werden.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit vermitteln den Eindruck, daß die Interpretation der Resultate einer einzigen Auswertungsstrategie möglicherweise die Gefahr einer invaliden Simplifizierung bergen könnte - je nach Fragestellung. Unterschiedliche Aspekte langsamwelliger Aktivität kovariierten über die Bedingungen hinweg verschiedentlich mit beispielsweise der Symptomatik bei den schizophrenen Patienten. Fokale langsame Aktivität (DD) zeigte sich als eher bedingungsinvariant. Hochamplitudige multiple langsame Quellenaktivität (MMN2) zeigte sich als gruppenspezifisch bedingungsvariant. Eine suffiziente multiple Quellenanalyse der gesamten Daten (MMN1) zeigte sich als am besten geeignet für die Bildung von Diskriminanzmodellen zwischen den unterschiedlichen Patientengruppen. Die kombinierte Anwendung der unterschiedlichen Strategien im Sinne einer effektiven „Toolbox“ in Bezug auf einen entsprechenden Fragenkomplex scheint eine logische Konsequenz zu sein.
Die Validität der Ergebnisse dieser Arbeit muß besonders in Hinblick auf die geringe Stichprobengröße der depressiven und der Alkoholpatienten interpretiert werden. Insofern liefert diese Arbeit vor allem ein breites Template von Einzelergebnissen, die in Folgeuntersuchungen als Grundlage für eine gezielte Hypothesenbildung und deren Überprüfung beitragen könnten.
Inhalt
|
Seite |
|
|
|
|
1. Allgemeine Einleitung |
1 |
|
1.1. Aspekte zu langsamer Hirnaktivität (Delta und Theta) und Alphaaktivität |
2 |
|
1.2. Langsame Hirnaktivität bei schizophrenen Patienten (Überblick und Aspekte) |
6 |
|
1.3. Potentiell konfundierende Einflüße auf die Interpretation von MEG-Daten |
10 |
|
1.4. Inhaltliche Aspekte zur Messung unter verschiedenen Bedingungen |
12 |
|
|
|
|
2.
Frequenzspektrenanalyse |
17 |
|
2.1. Einleitung |
17 |
|
2.2. Methode |
17 |
|
2.3. Ergebnisse |
20 |
|
2.4. Diskussion |
27 |
|
|
|
|
3.
Quellenanalysen |
31 |
|
3.1. Dipole Density
Plot (DD) |
31 |
|
3.1.1. Einleitung |
31 |
|
3.1.2. Methode |
32 |
|
3.1.3. Ergebnisse |
34 |
|
3.1.4. Diskussion |
36 |
|
3.2. Minimum-Norm Modell 1 (MMN1) |
41 |
|
3.2.1. Einleitung |
41 |
|
3.2.2. Methode |
44 |
|
3.2.3. Ergebnisse |
46 |
|
3.2.4. Diskussion |
56 |
|
3.3. Minimum-Norm Modell 2 (MMN2) |
65 |
|
3.3.1. Einleitung |
65 |
|
3.3.2. Methode |
65 |
|
3.3.3. Ergebnisse |
67 |
|
3.3.4. Diskussion |
73 |
|
|
|
|
4.
Modellvergleiche und Diskriminanzanalysen |
75 |
|
4.1. Einleitung |
75 |
|
4.2. Methode |
79 |
|
4.3. Ergebnisse |
80 |
|
4.4. Diskussion |
88 |
|
|
|
|
5.
Zusammenhänge zwischen langsamer Hirnaktivität und Kennwerten der Symptomatik |
95 |
|
5.1. Einleitung |
95 |
|
5.2. Methode |
98 |
|
5.3. Ergebnisse |
99 |
|
5.4. Diskussion |
105 |
|
|
|
|
Anhang A: Powerspektren |
111 |
|
|
|
|
Anhang B: Zahlentabellen (Mittelwerte und Standardabweichungen) |
117 |
|
|
|
|
Anhang C: Schizophrene Patienten (Einzelpersonenbetrachtung) |
123 |
|
|
|
|
Anhang D: Korrelationsanalyse (tabellarisch) |
127 |
|
|
|
|
Anhang E: Hauptkomponentenanalysen |
143 |
|
|
|
Anhang F: Diskriminanzanalyse (exemplarisch)
und Reliabilitätsprüfung
|
149 |
|
|
|
|
|
|
|
Literatur |
151 |
|
|
|
|
Erklärung und Danksagung |
161 |
Fehr, T., Wienbruch, C., Kissler, J., Moratti, S., Watzl, H., Hoecker,
W., Elbert, T. & Rockstroh B (2000). Interaction of delta, theta and alpha activity in schizophrenics,
depressives and alcoholics. In: Nennonen et al. (Eds.): Proceedings of the 12th Int.
Conference on Biomagnetism. Helsinki. (pdf)
Rockstroh, B., Wienbruch, C., Moratti, S., Kissler, J., Fehr, T. & Elbert, T. (2000). Magnetic source imaging of slow wave activity in psychiatric samples. In: Nennonen et al. (Eds.): Proceedings of the 12th Int. Conference on Biomagnetism. Helsinki.
Moratti, S., Fehr, T., Wienbruch, C., Rockstroh, B., Schiller, A. & Elbert, T. (2000). Localisation of slow wave activity in depression. In: Nennonen et al. (Eds.): Proceedings of the 12th Int. Conference on Biomagnetism. Helsinki.
Fehr, T., Kissler, J., Elbert, T., Wienbruch, C., Moratti, S. & Rockstroh, B. (2001). Source distribution of neuromagnetic focal slow waves and MEG-delta activity in schizophrenic patients. Biological Psychiatry, 50, 108-116.
Fehr, T., Wienbruch, C., Moratti, S., Rockstroh, B. & Elbert, T.
(2001). Statistical
discrimination of controls, schizophrenics, depressives and alcoholics using
local magnetoencephalographic frequency-related variables. Biomedizinische
Technik, 46, Suppl. 2:
242-244. (pdf)
Fehr, T., Kissler, J., Wienbruch, C., Moratti, S., Elbert, T., Watzl, H. & Rockstroh, B. (2003). Source distribution of neuromagnetic slow wave activity in schizophrenic patients - Effects of activation. Schizophrenia Research, 63, 63-71.
Wienbruch, C., Moratti, S., Elbert, T., Vogel, U., Fehr, T., Kissler, J., Schiller, A. & Rockstroh, B. (2003). Source distribution of neuro-magnetic slow wave activity in schizophrenic and depressive patients. Clinical Neurophysiology, 114, 2052-2060.